粤医疗机构 慧眼巧选新冠“刺客”

负责“法匹拉韦对新冠病毒有效性”研究的深圳三院研究团队。 通讯员供图

新冠病毒清除中位时间更短、药物安全性相对较高。这是4月17日中国工程院院刊《Engineering》杂志上，一篇名为《法匹拉韦治疗新冠病毒的开放性对照实验》得出的初步结论——这是国内抗击疫情期间一项重磅发现。

据南都记者了解，上述研究是由国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院(下称深圳三院)与军事医学研究院共同开展，经过14天的对照实验后，研究团队发现，法匹拉韦(国家药监局通用名：法维拉韦)在病毒清除时间、胸部影像学表现及药物安全性方面体现出较大优势。

近日，研究团队负责人之一、深圳三院副院长刘映霞教授接受南都记者电话连线专访时，将整个研究的前后故事一一道来。

从“快速清除病毒”思路中想到法匹拉韦

1月11日00：30，两台120救护车驶入了深圳三院，车上载的两名患者因为出现严重的肺部感染症状，被立即转入了医院感染三科的负压病房进行治疗。

不过，这两名看似“平常急诊收治”的患者很快引起了深圳三院方面的警觉。根据症状体征、流行病学史以及实验室检查结果，再加上这两名患者有武汉旅居史——这跟此前武汉出现的一种不明原因引起的肺炎（不明原因肺炎更名为新冠病毒引起的肺炎为1月11日上午）非常相似。

1月13日晚，深圳三院应用根据病毒基因序列自主合成的引物和探针，检测到患者新冠病毒核酸检测呈阳性——后来疾控部门证实，这两例患者是广东首例与第二例新冠肺炎患者。

1月14日上午，刘映霞教授与医院专家组对患者进行会诊，依据核酸检测结果，专家团队根据以往对RNA病毒（冠状病毒本身为RNA病毒）治疗经验，决定改用广谱抗RNA病毒药物进行治疗——即利巴韦林+β型干扰素雾化吸入对患者进行治疗（该治疗方法在2月4日纳入第五版新冠肺炎诊疗方案）。

随着深圳三院被列为深圳新冠肺炎患者收治唯一定点医院和患者量的迅速增加，此时发现利巴韦林和β型干扰素吸入治疗的抗病毒疗效并不尽如人意。不过根据前期的治疗经验积累，刘映霞教授团队也发现，下呼吸道新冠病毒量越高，与患者肺部病变的严重程度有一定的正向相关性，“所以我们认为，如果一种有效的抗病毒药物，能让患者病毒量迅速降低甚至病毒核酸转阴，对于控制病情进展和康复是非常有帮助的”。

当然，寻求“有效的抗病毒药物”只能从已经在国内及全球范围内上市的抗病毒药中下功夫，“那时，有一个药物映入脑海中——法匹拉韦”，刘映霞说。

曾在抗击埃博拉病毒中“声名大噪”

据南都记者此前报道，法匹拉韦实际上是一款有20多年历史的广谱抗病毒药物。1998年，由日本富山化学工业株式会社研发并进行专利申请。2014年3月，法匹拉韦以成人新型或再次流行的流感为适应症，在日本获批。2016年，我国获得了法匹拉韦的专利权。

谈及为何选择该药物，刘映霞教授向南都记者表示，“我咨询过业内的一些专家并查过一些文献，发现法匹拉韦2014年在非洲做过针对埃博拉病毒感染所导致的出血热临床试验，而且数据很不错”。

“埃博拉病毒与新冠病毒虽然是两种不同的病毒，但它们同属冠状病毒且有一定相似性，因此在当时无有效药物推荐的情况下，我们就考虑是否可以用法匹拉韦来治疗新冠肺炎。”刘映霞说。

即使敲定了药物，但法匹拉韦在1月份尚未在我国获得批文（获批时间是今年2月），几乎问遍了微信上所有相关专家，于2020年1月21日终于和军事医学研究院的钟武研究员联系上的时候，刘映霞得知钟武研究员团队刚针对法匹拉韦进行过新冠病毒体外实验，并认为药物对新冠病毒有抑制作用。“我向他请求帮助后，很快地，用于研究的药物就送到了我们医院”。

据南都记者了解，在深圳三院方面牵头法匹拉韦针对新冠病毒研究后，很快就纳入了军事医学研究院李松院士承担的科技部公共安全应急专项项目“2019新冠病毒药物筛选与评价研究”，这也意味着，法匹拉韦的研究项目获得国家科技部的重大支持。

终止病毒复制路径清除病毒时间更短

据南都记者了解，冠状病毒进入人体细胞后，其以病毒基因组RNA为“翻译”模板，表达出病毒RNA聚合酶，这种病毒RNA聚合酶会与人细胞内有代谢作用的嘌呤结合，从而完成病毒复制与扩散，对人体健康带来伤害。

而法匹拉韦是一种病毒RNA聚合酶抑制剂，该药物被服用吸收后，会转化成一种结构与嘌呤相似的法匹拉韦的核苷三磷酸化物，理论而言，这种物质不但能与病毒RNA聚合酶结合使病毒复制路径终止，而且还可以插入到病毒的RNA链，诱发病毒发生致命性突变（即死亡）。通俗来看，法匹拉韦吸收进入细胞后，就像一个“伪装成平民”的“刺客”，当冠状病毒要与它“拥抱做朋友”时，它会“向病毒上给出致命一刀”。

不过法匹拉韦在境外是以流感作为适应症获批，上述清除冠状病毒的理论是否成立，需要临床试验进行验证。

“在拿到药物之后，我们根据实际情况及药物安全性方面，对试验做了严格设计，由于当时对新冠患者使用此药物后的副作用不明，为了安全起见，并且要尽量减少干扰因素，因此我们排除了重型与危重型患者。”

据南都记者了解，80名受试者中，实验组35人接受法匹拉韦+干扰素吸入治疗，该组受试者除第一日服用法匹拉韦量为3200mg外，2至14天服用剂量为1200mg/d。对照组45人接受洛匹那韦/利托那韦片+干扰素雾化治疗，服用药物剂量为400mg/100mg，第1日至14日每日服用2次。

经过观察，研究团队中杨明辉博士后和蔡庆贤博士分别用不同的统计方法进行分析均获得了相同令人振奋的结果，法匹拉韦实验组的病毒清除中位数时间更短，其中位数为4天；而对照组的病毒清除中位数则为11天。研究团队在控制了各种混杂因素后，接受法匹拉韦治疗的新冠肺炎患者，胸部影像学改善率高于对照组。与此同时实验组出现的不良反应明显低于对照组，药物耐受性好于对照组。

研究结果受国外关注

2月15日，国产版的法匹拉韦以流感作为适应症获批上市。而在国内抗击新冠疫情的关键阶段中，法匹拉韦对新冠肺炎的有效性，如同“重磅炸弹”一般引起各界的反应。

据南都记者了解，研究团队在获得临床实验的宝贵数据，并经过严谨的对比和核实后，3月11日晚间，该实验初步结果对外公布，随即引起各界的广泛讨论和关注。

4月17日，经过研究团队对图表等数据进行详尽补充后，该研究结果由国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院发表在中国工程院院刊《Engineering》杂志上。而在此前3月17日国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部重点介绍了深圳三院此项临床研究成果，并向临床专家组推荐，建议纳入国家新版诊疗方案。可以同情用药的形式用于部分新冠肺炎患者治疗上。

目前国家已批准在全国范围开展法匹拉韦针对新冠肺炎多中心的三期临床试验，而作为主要中心之一，深圳三院团队与国内其他团队保持密切交流，以进一步验证药物有效性和推进药物进入新冠肺炎国家版诊疗方案进行相关工作。

另外，随着国外新冠肺炎疫情的持续进展。深圳三院团队的研究结果也受到国外方面关注。刘映霞告诉南都记者，包括日本厚生劳动省、欧盟等方面均非常关注试验的具体情况，并有意在当地开展相关临床研究；而意大利米兰传染病研究院、美国的梅奥医疗研究中心等国际知名医学研究机构，也有意向开展相关的临床研究。

策划：谢艳霞

统筹：南都记者 马建忠

采写：南都记者 贝贝 通讯员深三院