攻关两年多打破技术壁垒 本地化生产提高全球竞争力

1. 广州锐博生物和阿格纳制药董事长张必良。

2. 锐博生物的mRNA疫苗GMP生产区。

3. 锐博生物的mRNA疫苗灌装线。

　　锐博生物自主研发的新冠病毒mRNA疫苗产品图，仅用于临床研究。

　　人物名片

　　　　张必良

　　美籍华人，广州市锐博生物科技有限公司董事长，中科院广州生物医药与健康研究院研究员、博导。在美国哥伦比亚大学获有机化学博士学位，后在美国科罗拉大学化学系从事博士后研究。曾任美国麻省大学医学院分子医学系和生物化学与分子药理系研究室主任，主要从事RNA化学生物学研究包括小干扰RNA（siRNA）及微RNA(miRNA)的研究和产业化。他是世界上首次发现核酶催化肽键合成，并确立了RNA在生命过程中以及在物种起源和进化过程中的重要地位。

　　2022年1月10日，在拿到广州首张新冠mRNA疫苗临床批文两个月后，广州锐博生物科技有限公司（下称“锐博生物”）和阿格纳生物制药有限公司（下称“阿格纳制药”）在成都正式启动自主研发的新冠mRNA疫苗I期临床试验。从启动研发到进入临床，这一路扎实地走了整整两年。

“从目前完成的低剂量临床试验来看，没有一例出现发烧反应，说明疫苗的安全性很好。”近日，锐博生物和阿格纳制药董事长张必良接受南都记者专访时透露了这一消息，更令人振奋的是，根据稳定性研究结果，该款新冠mRNA疫苗可在2℃-8℃常规冰箱中储存12个月，活性依旧稳定。

此款新冠mRNA疫苗的特点何在？临床预期计划如何？是否能应对现阶段出现的变异毒株？锐博生物即将试投产的寡核苷酸药物和mRNA创新性疫苗研发及生产基地，又将如何加快新冠mRNA疫苗的上市之路？……张必良逐一解开了南都记者的若干疑问。

在2℃-8℃常规冰箱中可储存12个月

　　南都：锐博生物研发的新冠mRNA疫苗为何选择走全长S蛋白的技术路线？

　　张必良：我先介绍一下，锐博生物是一家以核酸技术为核心的国家火炬计划重点高新技术企业，主要从事寡核苷酸产品研发和生产。新冠mRNA疫苗是一种核酸疫苗。2020年1月，在广东省政府部门组织下，由锐博生物来牵头，联合中科院广州生物医药与健康研究院和阿格纳制药共同开展新冠疫苗应急攻关项目科研合作，并成立了研发攻关团队。

　　由于前期我们对新冠病毒（SARS-CoV-2）了解十分有限。经过多个月筛选研究，开发了多款能产生免疫原性和中和抗体的mRNA候选疫苗。

　　新冠病毒有10多个蛋白可能是疫苗的候选靶点，对于究竟选哪一个作为抗原，我们也做了很多前期筛选。到了2020年2月下旬，《Science》期刊上发表了一篇S蛋白晶体结构的文章，指出S蛋白是病毒宿主细胞受体介导病毒入侵的关键蛋白，预融合构象结构所产生的抗体能更好地保护受体。我们就通过大规模的动物免疫试验，对S1蛋白、S2蛋白、RBD、和全长S蛋白都做了免疫原性研究，最终发现还是全长S蛋白抗原的免疫原性更高。我们才选定全长S蛋白作为抗原。

　　（注：新冠病毒（SARS-CoV-2）有四种主要的结构蛋白，分别是刺突蛋白（S蛋白）、核衣壳蛋白（N蛋白）、膜蛋白（M蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）。S蛋白为新冠病毒粒子外膜表面的刺突，有S1、S2两个亚基，RBD位于S1亚基上，负责和人体细胞ACE2结合。）

　　南都：这款新冠mRNA疫苗有什么特点？

　　张必良：我们的mRNA疫苗可以像灭活疫苗一样保存在2℃-8℃的常规冰箱中，稳定性研究从去年春节至今已经持续12个月，疫苗活性保持一致，这是突出特点；另外，这款mRNA疫苗是预融合稳定构象结构的设计。（注：由于mRNA疫苗具有不稳定性，mRNA疫苗须储存在-80℃至-60℃的超低温冰箱中。）

　　此外，这款疫苗原液mRNA纯度超过95%，特异性结合抗体IgG滴度可达百万以上，中和效价达到1000-5000。疫苗偏好Th1型的T细胞免疫应答。

Ⅰ期临床显示疫苗安全性优越

　　南都：疫苗Ⅰ期临床测试于今年1月10日正式启动，目前已满一个月，有什么进展可以透露？

　　张必良：Ⅰ期临床主要为疫苗安全性研究，做剂量爬坡。我们分了成人组和60岁以上老人组两个大的组别，其中成人组又分低、中、高剂量三个组别，老人组分低、中剂量两个组别，总共120例受试者。

　　新冠mRNA疫苗是一项新兴技术，开展临床研究需要先做“哨兵”试验。也就是一组受试者要接种疫苗，先挑出4例先接种疫苗，这4例就是“哨兵”，“哨兵”打完后未发现安全性问题，再接种剩下受试者。先开展低剂量测试，目前（截至2月11日）已完成低剂量成人组、中剂量成人组“哨兵”和低剂量老人组“哨兵”的接种。低剂量成人组已经接种了第2针，都未出现发烧反应等副作用，说明疫苗安全性很好。

　　南都：新冠病毒株快速变异，锐博生物的新冠mRNA疫苗研发也在不断升级？

　　张必良：现在在成都进行临床试验的是一代疫苗。有了一代疫苗后，我们很快研发出了针对德尔塔病毒的二代疫苗。去年11月20日公布了奥密克戎变异株，我们在一个月后（12月20日）就研发出了针对奥密克戎的三代疫苗，目前正在进行攻毒试验。可以说，我们只要有一款疫苗获批上市，将来再发生病毒变异，我们在1-3个月内就能开发出新的疫苗。

三代疫苗对目前所有变异株有效

　　南都：这款一代疫苗可以应对奥密克戎变异株吗？

　　张必良：目前我们还未针对一代疫苗开展这方面的研究，不过针对德尔塔变异株的二代疫苗对奥密克戎变异株有一定的保护效果，三代疫苗则对目前所有变异株有显著的保护效果。赶在今年春节前，我们向CDE提交了二代疫苗的临床试验申报。

　　南都：您对此次的临床试验有何预期？

　　张必良：原本一代疫苗需要完成临床Ⅰ期后再进行Ⅱ期试验，考虑到这个过程比较长，今年春节前我们向CDE申请同步交叉启动Ⅱ期试验。2月10日，CDE批准了我们的申请。因此，我们的临床Ⅰ/Ⅱ期预计能提前完成，之后将到国外开展Ⅲ期试验。

mRNA疫苗生产基地将于4月试投产

　　南都：锐博生物在广州科学城建设了寡核苷酸药物和mRNA创新性疫苗研发及生产基地，目前进展如何？

　　张必良：这就要说回到锐博的主业。锐博生物成立于2004年，主攻寡核苷酸药物产品研发和生产，2006年诺贝尔生理学或医学奖得主克雷格·梅洛（Craig Mello）是锐博生物的创办人之一，他是第一位走入广州民企的世界级科学家，在1998年与斯坦福大学Andrew Fire教授因发现RNA干扰技术（RNA interference，RNAi），获得了诺贝尔奖。

　　我们在2012年启动建设了国内首条寡核苷酸GMP生产线，2016年获得药监局颁发的“药物生产许可证”，填补了国内空白。从2018年上市第一款RNAi核酸药，至今在国外已有5款RNAi核酸药产品上市。由于业务发展很快，特别是第一款RNAi核酸药上市，我们马上启动了大规模原料生产基地建设项目。

　　2020年底我们完成了国内首条mRNA疫苗GMP中试生产线的建设，至今已完成了10批次的mRNA疫苗生产。去年广州开发区投资引进了我们新成立的、专门从事创新药的阿格纳生物制药公司，并启动建设大规模的mRNA疫苗生产线。原本基地主要用于研发和生产寡核苷酸药物，因为新冠疫情，极大地推动了mRNA疫苗新技术路线的发展，并且mRNA创新性疫苗前景广阔，因此公司大力发展这项业务。

　　目前，疫苗生产基地的设备已基本到位和调试完成，我们预计在3月份开展整体调试与验收，计划4月份启动试投产，届时将可大规模生产mRNA疫苗。

　　南都：mRNA疫苗生产线规模有多大？

　　张必良：这应该是目前中国最大的mRNA疫苗生产基地，两层楼、共计5600平方米，有两条不同的生产线，一条是预灌充针生产线，另一条是西林瓶生产线，预计一年可灌装4亿多剂疫苗。两条生产线是全自动化的，从进料、灌装到包装一条龙打包好，可以直接送上冷链运输车。

　　更为重要的是，经过多年核酸药物生产经验积累，mRNA疫苗生产的原材料均实现了国产化，其中大部分核心原材料，锐博可以自产，因此能够大力加快我们疫苗的研发和生产。

引领大湾区乃至广东疫苗产业发展

　　南都：锐博生物的mRNA疫苗研发及生产基地，会为广东疫苗产业带来哪些新突破？

　　张必良：目前来看，在粤港澳大湾区乃至整个广东省都没有这么成熟的大规模生产基地，这个项目将发挥产业发展引领作用，并满足未来广东对于mRNA疫苗的需求。

　　经过两年多的攻关，我们打破了许多技术壁垒，包括通过自主研发取代国外进口原材料，优化提升mRNA的递送技术，开发出肌肉注射的递送系统等等，积累了很多产业化的发展经验。尤其是疫苗能够保存在2℃至8℃的常规冰箱中，将更有利于帮助“一带一路”沿线国家中较落后国家或地区解决疫苗接种问题。本地化生产所带来的低成本优势，也将提高我们的全球化竞争力。

　　此次新冠肺炎也进一步证明了mRNA技术的安全性和有效性，全球不少大型生物药企纷纷布局mRNA技术，不仅是疫苗产业，还包括细胞治疗、基因编辑等治疗手段，也有可能成为抗体取代性治疗，其应用领域将十分广泛。我们刚开始认为这只是颠覆了疫苗行业，如今看来，它将会颠覆整个生物医药行业。

　　南都：接下来，新冠mRNA疫苗生产还会面临困难吗？

　　张必良：要推动疫苗的海外临床试验以及未来上市，困难还是难免的，最大的困难仍在于和时间“赛跑”。包括涉及一系列的行政审批流程，需要更多地与政府相关部门交流，争取政府层面的更大支持。广州将来要建成国际化一流城市，科学技术水平也要赶超其他国际大都市，我们希望能通过此次研发新冠mRNA疫苗，对社会贡献一份力量。

　　采写：南都记者 莫郅骅

　　图片：受访者提供